No século XV a Espanha não era um estado unificado, mas sim uma confederação de monarquias, cada qual com seu administrador, como os Reinos de Aragão e Castela, governados por Fernando e Isabel, respectivamente. No Reino de Aragão (na verdade, uma confederação de Aragão, Ilhas Baleares, Catalunha e Valência) havia uma Inquisição local desde a Idade Média, tal como em outros países da Europa, porém ainda não havia Inquisição no Reino de Castela e Leão.
A maior parte da Península Ibérica estava sob o governo dos mouros, e as regiões do sul, particularmente Granada, estavam muito povoadas de muçulmanos. Até 1492, Granada ainda estava sob o controle mouro. As cidades mais importantes, como Sevilha, Valladolid e Barcelona (capital do Reino de Aragão), tinham grandes populações de judeus em guetos.
Havia uma longa tradição de trabalhos de judeus no Reino de Aragão. O
pai de Fernando, João II de Aragão, indicou Abiathar Crescas, um judeu,
como astrólogo da corte. Muitos judeus ocupavam postos de importância, tanto religiosos como políticos.
O aragonês Fernando não pensava usar a religião como meio de controlar o seu povo, mas sim desejava as religiões judaica e muçulmana fora de seus domínios, e a Inquisição
foi o meio que usou para atingi-lo. Muitos historiadores crêem que a
Inquisição foi o método usado por Fernando para enfraquecer os seus
opositores principais no reino. Possivelmente havia também uma motivação
econômica: muitos financistas judeus
forneceram o dinheiro que Fernando usou para casar com a rainha de
Castela, e vários desses débitos seriam extintos se o financiador fosse
condenado. O inquisitor instalado na Catedral de Saragoça por Fernando foi assassinado por cristãos novos.
O papa não desejava a Inquisição instalada na Espanha, porém Fernando
insistiu. Ele persuadiu a Rodrigo Borgia, então bispo de Valencia, a
usar de sua influência em Roma, junto ao papa Sixto IV.
Borgia teve êxito, e a Inquisição foi instalada em Castela. Mais tarde,
Borgia teve apoio espanhol ao seu papado, ao suceder Sixto IV, com o
título de papa Alexandre VI.
Sixto IV era papa quando a Inquisição foi instalada em Sevilha em 1478. Ele foi contra, devido aos abusos, porém foi forçado a concordar quando Fernando ameaçou negar apoio militar à Santa Sé. Fernando obteve assim o que desejava: controlar sozinho a Inquisição espanhola.
