Romney concorreu para a nomeação republicana na eleição presidencial de 2008, ganhando em várias primárias e caucus, mas perdeu a indicação para John McCain.
Em junho de 2011, ele anunciou que iria concorrer em 2012. Em maio de
2012, ele ganhou caucus e primárias suficientes para tornar-se o
provável candidato do partido, e em 28 de agosto, a Convenção Nacional Republicana de 2012 oficializou sua candidatura. Em novembro, concorreu contra o então presidente Barack Obama,
que visava a reeleição. Romney acabou sendo derrotado por uma margem de
4.9 milhões de votos nas urnas e por 126 votos no colégio eleitoral.
Filiado no Partido Republicano, desde 1999, é congressista pelo seu estado natal. Preside o Comité de Orçamento da Câmara dos Representantes dos Estados Unidos; tem a fama de ser um conservador fiscal, e protagonizou vários debates em matéria orçamental. É um dos autores das propostas The Path to Prosperity: Restoring America's Promise e The Path to Prosperity: A Blueprint for American Renewal, de modo que se costuma falar do "Orçamento de Ryan" ou do "Plano Ryan". Entre outras propostas, insiste em reformar o sistema Medicare e cortar o Medicaid.
Em agosto de 2012 foi escolhido por Mitt Romney como seu vice-presidente para as eleições presidenciais, mas perderam nas urnas.
